Nació en el Estado de Oaxaca el 25 de agosto de 1899 en un hogar zapoteco. A los 16 años comenzó a estudiar en la Academia de Bellas Artes de San Carlos la cual abandonó a no estar de acuerdo con la disciplina. Por su cuenta conoció y estudió los modelos del arte popular mexicano, además se acercó al arte contemporáneo de la época.

De acuerdo a sus biógrafos, fue en su primera exposición pública, realizada en 1926, en la que muestra las características de su obra y la evolución de su pensamiento artístico, ya que refleja el “primitivismo” de voluntad indigenista a la influencia del constructivismo.

Asimismo, forma parte muy importante en el movimiento muralista que se dió en el periodo que abarcó las guerras mundiales.

A Rufino Tamayo se le reconoce como el creador de la técnica llamada mixografía. Entre sus obras más conocidas destaca el mural Nacimiento de nuestra nacionalidad, ubicado en el Palacio de Bellas Artes.

Este artista también desempeñó cargos administrativos en el Museo Nacional de Arqueología de México.