Se crió en el seno de una familia muy pobre y en uno de los barrios marginales de la ciudad.

Con seis años cantaba en las calles junto a otros tres amigos para conseguir dinero. Apenas recibió formación. Desde muy pequeño comenzó a tocar y a cantar en su Ciudad. Fue hasta 1922, a la edad de 22 años, que fue Joe King Oliver quien lo invitó a incorporarse a su Creole Jazz Band en Chicago, donde se casó con la pianista de la banda, Lilian Hardin.

Después, en 1924, Fletcher Henderson lo invitó a Nueva York para tocar en su big band, con la cual grabó algunos discos que pusieron de manifiesto la creatividad y originalidad del músico. Luois fue conocido por sus improvisaciones y con ello influenció a músicos de jazz neoyorquinos.

En 1925 fundó su propio grupo, The Hot Five, que posteriormente se transformó en The Hot Seven, con el cual se convirtió en uno de los músicos de jazz más reconocidos en el mundo.

Su debut en el cine lo hizo en 1930 en la película Ex-flame (1930). En 1932 realizó una exitosa gira por el Reino Unido. Después fue invitado a Dinamarca, Noruega y Holanda. En 1936 su popularidad era tal que decidió publicar una autobgrafía, que tituló Swing that music.

En 1939 participó en la realización de Swingin’ the dream, una versión de El sueño de una noche de verano de William Shakespeare en clave de jazz.

Falleció el 6 de julio de 1971, víctima de un infarto en su casa de Corona, Nueva York.