En 1957 se graduó de la carrera de etnología  por la Escuela Nacional de Antropología e Historia (ENAH) y ese mismo año fue becado por la Organización de los Estados Americanos (OEA) para estudiar en el Centro Interamericano de Vivienda y Planeamiento. 

También, realizó estudios de antropología en la UNAM y en 1967 se doctoró con la tesis “Modernización y tradicionalismo: Dialéctica del Desarrollo en Cholula de Rivadavia”, que fue aprobada con una mención honorífica.

Bonfil ocupó distintos cargos: se desempeñó como jefe del Centro de Bienestar Social Urbano de la entonces Secretaría de Salubridad y Asistencia y al mismo tiempo publicó la revista “Problemas Agrícolas e Industriales de México” y fue coeditor de “Problemas de México”; colaboró en el Instituto Nacional de Nutrición de México y como académico trabajó en el Departamento de Investigaciones Antropológicas del INAH. 

En la docencia, fue profesor titular y director de varios Seminarios en la ENAH y catedrático en la Escuela de Pos-graduados de la Universidad Iberoamericana, en la Escuela de Antropología y  en la División de Estudios Superiores de la Facultad de Ciencias Políticas y Sociales de la UNAM.

En los años 70 ejerció como asesor de Antropología en la Facultad de Filosofía y Letras de la UNAM, fue catedrático de la ENAH con el curso Relaciones Interétnicas (1977-1978) e hizo parte del programa de Maestría de la FLACSO (1978).

De 1972 a 1976 fungió como director del Instituto Nacional de Antropología e Historia y después asumió la dirección del Centro de Investigaciones Superiores del INAH (1976-1980).

Bonfil Batalla fue uno de los maestros fundadores del Museo Nacional de Culturas Populares de México, cuya dirección ostentó hasta 1985 además de que también se desempeñó, en el mismo periodo como jefe interino de la Oficina Sub-regional para México, Centroamérica y el Caribe en el Centro Latinoamericano de Investigaciones de Ciencias Sociales. A finales de los años 1970, fue catedrático visitante en el programa de Antropología Social y Museo Nacional de la Universidad Federal de Río de Janeiro, en Brasil.

Además, fue miembro del Instituto de Investigaciones Históricas, de la Sociedad Mexicana de Antropología y de la Academia de Investigación Científica.

Desde el inicio de su carrera, Bonfil efectuó trabajos de investigación de campo vinculados con los sectores rurales y las comunidades indígenas en Cholula, Puebla, y la región de Cuautla-Amecameca-Chalco. 

En sus investigaciones abordó temáticas como los problemas de nutrición y vivienda, la condición religiosa, la identidad y el concepto de indígena, las relaciones interétnicas, la colonialidad y los discursos sobre el México indígena. De sus obras, destaca sobre todo “México profundo” que publicó en 1987, donde realizó un recorrido histórico-etnológico, reivindicando el pasado y la figura del indígena, y que busca unificar al México dividido por medio del estudio del México negado.

Sus colegas aseguran que el tema de los pueblos indios fue su preocupación central y en este aspecto profundizó ampliamente. Lo reconocen como uno de los críticos más claros y precisos al definir el concepto del indio, fue quien clarificó la continuidad del colonialismo en nuestro continente y en especial en México, tema del cual no se quería hablar.

En 1980 asistió al IV Tribunal Russell celebrado en Róterdam, Holanda, donde se analizaron las violaciones a los derechos de los pueblos indígenas de varias naciones, y sus intervenciones fueron definitivas en las conclusiones y condenas para los gobiernos que siguen las políticas de genocidio y etnocidio. Por ello, sus colegas consideran a Guillermo Bonfil como un visionario quien perfiló uno de los problemas más graves, no sólo de México sino de la humanidad.

Bonfil falleció el 19 de julio de 1991 en México en un lamentable accidente automovilístico.