Nació el 26 de enero de 1848 en el puerto de Campeche, Estado de Campeche, México, hijo del novelista yucateco Justo Sierra O'Reilly y de Concepción Méndez Echazarreta. Realizó sus estudios en el Liceo Franco Mexicano y más tarde en el Colegio de San Ildefonso, y en 1871 obtiene su doctorado en Derecho.
En 1868 publicó sus primeros ensayos literarios, también publicó algunos poemas en el periódico El Globo siendo parte del Consejo de Redacción, fue aquí donde entabló una sólida amistad con Ignacio Manuel Altamirano quien lo pondría en contacto con los intelectuales y poetas del liberalismo.
En 1901, a su regreso de un largo viaje por Estados Unidos y Europa fue nombrado Subsecretario de Instrucción Pública. Entre las acciones que realizó destaca el establecimiento de los Jardines de Niños. En 1905 impulsó la creación de la Secretaría de Instrucción Pública y Bellas Artes.
A Sierra se le considera como uno de los más importantes promotores de la educación. Fue el fundador de la hoy Universidad Nacional Autónoma de México (1910).
Entre sus ensayos más conocidos destaca la “Evolución política del pueblo mexicano”(1900-1902) y "Juárez, su obra y su tiempo” (1906).
Justo Sierra falleció en Madrid el 13 de septiembre de 1912, su cuerpo fue traído a México y fue sepultado con grandes honores públicos. En el primer centenario de su nacimiento la Universidad le declaró Maestro de América y sus restos fueron trasladados a la Rotonda de los Hombres Ilustres.