Nació el 30 de noviembre de 1906 en Ixhuatán, Oaxaca. A la edad de 15 años se trasladó a la Ciudad de México, con el propósito de solicitar una beca para estudiar en la Escuela Normal de Maestros al Secretario de Educación Pública,  José Vasconcelos le otorgó y fue donde aprendió español, pues hasta entonces sólo había hablado zapoteco.

Siempre fue un hombre ávido por saber más, por lo que continuó estudiando en la Escuela Nacional Preparatoria; en la Escuela Nacional de Jurisprudencia, donde cursó Derecho sin graduarse; y en la Facultad de Filosofía y Letras de la UNAM, en ese entonces conocida como Universidad Nacional de México.

Fue Antonio Caso que como su Maestro de cátedra en la UNAM, lo impulsó para que escribiera todo lo que platicaba de su natal Oaxaca sobre sus mitos, leyendas y fábulas.

El maestro Henestrosa hizo aportaciones muy importantes al indigenismo, en su obra “Los hombres que dispersó la danza” (1929), de acuerdo a los expertos, en este libro se exalta un pasado indígena que se afianza en el presente, a partir de la defensa de una cosmovisión a la vez liberal e íntimamente espiritual, así como los fundamentos del nacionalismo mexicano.

En 1936, la Fundación Guggenheim le otorgó una beca para realizar un estudio sobre la cultura zapoteca en Estados Unidos; por lo que vivió en California, Illinois, Nueva Orleáns, Louisiana y Nueva York.

A partir de los resultados de su investigación, fonetizó el idioma zapoteco, lo transcribió al alfabeto latino y publicó un breve diccionario zapoteca-castellano, en el que dicho alfabeto se puso en práctica.

Participó en la campaña de José Vasconcelos a la Presidencia de la República de 1929, además, fue diputado federal en los periodos de 1958 a 1961 y de 1964 a 1967.

Ingresó a la Academia Mexicana de la Lengua el 23 de octubre de 1964 como miembro numerario, ocupando la silla 23, organismo en el que de 1965 a 2000 ocupó el cargo de bibliotecario.

Dentro de su vasta obra destacan los relatos “Los hombres que dispersó la danza” (1929); “Caminos del corazón”; “Los hombres que dispersó la danza y algunos recuerdos, andanzas y divagaciones”;  “Retrato de mi madre” (1940);  “Los cuatro abuelos (Carta a Griselda Alvarez)” 1960;  “Sobre mí (Carta a Alejandro Finisterre)” 1936; “Una confidencia a media voz (Carta a Estela Shapiro)” , 1973; y “Carta a Cibeles”, 1982.