Sus biógrafos aseguran que desde niño demostró una especial habilidad para el dibujo, y su padre lo alentó al permitir pintar sobre los muros de la casa. Su abuelo Benjamín era el zapatero del pueblo de Ixtepec, y alimentó su imaginación con salidas campestres en busca de resina vegetal y con relatos populares que mezclaban todo tipo de animales y personajes legendarios.

A los once años se trasladó se fue a vivir, junto con su familia a la Ciudad de Oaxaca, para cursar la escuela secundaria. Años más tarde viaja a la Ciudad de México en donde toma clases en el taller de grabado de la Escuela de Diseños y Artesanías del Instituto Nacional de Bellas Artes .

Fue discípulo de Arturo García Bustos y con él realizó sus primeros grabados. Con apenas diecinueve años, expuso sus obras en México y en Fort Worth (Texas).

Francisco Toledo vivió becado en París para estudiar y trabajar en el taller de grabado de Stanley Hayter. A los tres años de estar en Europa presentó su primera muestra en una galería parisiense, después expuso en Toulouse, en la Tate Gallery de Londres, con catálogo escrito por Henry Miller, y en Nueva York. 

En Francia fue reconocido como un artista singular como escribió André Pierre de Mandiargues en 1964, por su “desarrollo de lo mítico” y su “sentido sagrado de la vida”.

Los expertos aseguran que cuando regresó a México su técnica pictórica se había depurado e influenciado por artistas de distintas escuelas europeas, como Alberto Durero, Paul Klee o Marc Chagall. Pero su mayor influencia provino de los códices que recogieron los símbolos prehispánicos. 

Francisco Toledo expuso su obra en Nueva York, Tokio, Oslo, Buenos Aires y Oaxaca. 

Ganador del Premio Nacional de Ciencias y Artes en el área de Bellas Artes, es considerado uno de los mexicanos creativos más importantes.

Asimismo fue fundador del Museo de Arte Contemporáneo de Oaxaca (MACO), de la Casa de Cultura de Juchitán, de la Biblioteca para Invidentes Jorge Luis Borges, del Instituto de Artes Gráficas de Oaxaca (IAGO), del Taller Arte Papel Oaxaca, del Centro de Artes de San Agustín (CASA), del Centro Fotográfico Manuel Álvarez Bravo, del Cine Club, del Jardín Etnobotánico, de la Fonoteca Eduardo Mata, así como de la Biblioteca Francisco de Burgoa, la editorial Ediciones Toledo y las revistas Guchachi Reza (Iguana Rajada) y Alcaraván.

Murió el 5 de septiembre de 2019 en la ciudad de Oaxaca por el cáncer de pulmón que padecía desde años antes.