La caída o toma definitiva de la ciudad de Tenochtitlan marcó no sólo el fin del Imperio Azteca  sino también el periodo de conquista por parte de los españoles al mando de Hernán Cortés que comenzó en 1519 cuando este llegó a las costas mexicanas. 

Tenochtitlan se situaba en el centro de la laguna de Texcoco y para acceder a ella se tenía que cruzar por puentes y calzadas edificadas sobre el agua.

De acuerdo con las crónicas de los historiadores, el primer encuentro entre Moctezuma y Hernán Cortés fue amistoso. Después del encuentro los españoles tomaron preso a Moctezuma y se atrincheraron en el palacio de Axayácatl desde donde pretendían controlar a la Ciudad. 

Días después, y en ausencia de Cortés, Pedro de Alvarado ordenó matar a soldados y sacerdotes aztecas provocando un levantamiento en el que murió Moctezuma. En las crónicas sobre este evento, los expertos difieren sobre las causas de la muerte de este, algunos aseguran que lo mataron los españoles y otros, que murió en medio de la rebelión cuando pretendía pacificar a su gente. Este acontecimiento obligó a los españoles a huir de la ciudad  abandonando armas y los cuantiosos regalos que recibieron del emperador azteca.

Hernán Cortés no se rindió y un año después organizó a sus tropas conformadas por menos de 1000 soldados españoles y con gran número de guerreros indígenas de otras culturas que durante años habían sido sometidos por los aztecas.

De forma estratégica, Cortés evitó el suministro de alimentos, el paso de canoas y cortó el agua. Estas acciones debilitaron a la población de la Ciudad, las enfermedades y el hambre provocaron muertes por lo que Cuauhtémoc no pudo resistir los enfrentamientos con el ejército enemigo y casi tres meses después la ciudad fue tomada por Cortés. 

Finalmente, Cuauhtémoc es capturado y hecho prisionero y este acontecimiento se considera como la caída de Tenochtitlan en manos de los españoles

La forma despiadada en los aztecas trataron a otros grupos indígenas como las tlaxcaltecas, generó un odio desmedido hacia ellos, lo que provocó que se unieran a la causa de Cortés; la ubicación de la Ciudad de Tenochtitlan en la Laguna de Texcoco y el brote de enfermedades como la viruela fueron elementos determinantes para la derrota de los aztecas.