Desde muy niña quedó huérfana de padre y se traslada junto con su madre a Torreón, Coahuila, donde sus abuelos se hacen cargo de su educación hasta que su madre se casa.

Realizó sus primeros estudios en Arte en el Ateneo Puente de Saltillo. En 1923 se trasladó a la Ciudad de México donde estudió pintura. En 1923, ingresó en la Escuela de Pintura y Escultura y continuó siendo alumna de la Academia de San Carlos. Asimismo, estudió historia del arte con Antonio Caso y realizó dibujos con Alberto Garduño.

Las primeras obras que realizó las dedicó a su familia y amigos como "Retrato de Belem", y "Niñas Durmiendo" , donde retrata a su hija y a su sobrina. 

Se casó con un hombre mayor, durante el tiempo que duró su matrimonio no se dedicó a la pintura. Cuando se separa mantiene una relación con Cándido Posadas Izquierdo.

En el Palacio de Bellas Artes de la ciudad de México, había una galería de arte que la dirigían Carlos Mérida y Carlos Orozco Romero quienes permitieron que se realizara la primera exposición de María Izquierdo, la cual tuvo un gran éxito. 

La pintura de María Izquierdo se vio influenciada por Rufino Tamayo con quien sostuvo una relación pero este la abandonó para casarse con Olga. María luego, tuvo una relación con el pintor sudamericano Raúl Uribe quien se encargó de vender la obra de María entre diplomáticos, Uribe finalmente la abandonó años después de que una hemiplejia atacara a María.

En 1930 se convirtió en la primera mujer mexicana que expuso obras en Estados Unidos, albergada por el Art Center de Nueva York, la cual se integraba por 14 óleos que incluían naturalezas muertas, retratos y paisajes. La introducción al catálogo la escribió Diego Rivera, que ese entonces fungía como Director de la Escuela Nacional de Bellas Artes. El mismo Rivera, definió a María Izquierdo como una de las personalidades más atrayentes del panorama artístico y uno de los mejores elementos de la academia. 

Ese mismo año, el Metropolitan Museum of Art presentó una exposición de pintura mexicana que incluyó obras de Rufino Tamayo, María Izquierdo y Diego Rivera.

Fue nombrada profesora de dibujo en el Departamento de Bellas Artes de la Secretaría de Educación, docencia que ejerció desde 1932 a 1937. Este último año ingresó en la Liga de Escritores y Artistas Revolucionarios, dirigiendo la sección de artes plásticas. Cuatro años más tarde viajó a Chile y Perú en misión cultural enviada por la Secretaría de Educación, exponiendo en ambos países.

En 1945 el regente de la Ciudad de México le solicita que pinte un mural de 200 metros cuadrados en el edificio sede del gobierno capitalino, sin embargo Diego Rivera y David Alfaro Siqueiros la boicotearon argumentado que una mujer no estaba preparada para ejecutar una obra de tal magnitud, por lo que el contrato se canceló. A partir de ese suceso, la artista fue víctima de intrigas y ataques en la prensa, situación que la llevó a un desgaste físico y moral.

Entre sus obras más destacadas se encuentra “El retrato de Belém”, “El circo”, “La soga” y “El baile del oso”. Su pintura fue considerada por el teórico francés del surrealista Antonin Artaud como “sincera, espontánea, primitiva e inquietante”.

En 1948 quedó paralizada del lado derecho del cuerpo por una hemiplejia que le hizo perder el habla, pero continuó con su obra utilizando el brazo izquierdo. Lamentablemente, dos años más tarde sufrió una nueva embolia que la dejó totalmente paralizada por largo tiempo.

María Izquierdo murió el 3 de diciembre de 1955, en la Ciudad de México.

En octubre de 2012, Izquierdo fue nombrada por decreto Mujer Ilustre por el gobierno mexicano. Sus restos descansan en la Rotonda de las Personas Ilustres, al poniente de la Ciudad de México, al lado de dos grandes muralistas que tuvieron gran influencia en ella: Diego Rivera y David Alfaro Siqueiros.