El Pan de Muerto tiene su origen en la época prehispánica. De acuerdo a Bernal Díaz del Castillo, éste tiene que ver con los sacrificios humanos, pues relata que cuando una princesa era ofrecida a los dioses, su corazón era depositado en un olla con amaranto y después era ofrecido para que se mordiera como una señal de agradecimiento a alguna deidad.

Con la llegada de los españoles, se rechazó todo lo que tuviera que ver con sacrificios humanos y se comenzó con la elaboración de un pan a base de trigo en forma de corazón, bañado en azúcar pintada de rojo, con lo que se buscaba semejar la sangre de la princesa, y así es como surge lo que hoy conocemos como el pan de muerto.

Por otra parte, también se tiene la versión en las crónicas de fray Bernardino de Sahagún, en donde menciona que los antepasados realizaban una ofrenda similar a la actual dedicada a la diosa Cihuapipiltin, para las mujeres que morían del primer parto. Por eso les hacían regalos que eran "panes" en figuras de mariposas o rayos (xonicuille) hechos a base de amaranto y "pan ázimo". Este pan se le llamaba papalotlaxcalli o pan de mariposa que era exclusivo de esta ceremonia. 

La forma circular del pan simboliza el ciclo de la vida y la muerte. En su parte superior, en el centro, surge un pequeño círculo que representa el cráneo; las cuatro canelillas hacen alusión a los huesos y a las lágrimas derramadas por los que ya no están. 

En algunas regiones, los huesos colocados en forma de cruz representan los cuatro puntos cardinales consagrados a los distintos dioses, Quetzalcóatl, Tláloc, Xipe Tútec y Tezcatlipoca.

También, el Pan de muerto se vincula a la asociación del pan de la eucaristía, influencia de la religión católica que los españoles introdujeron a su llegada a los indígenas. 

Algunos historiadores expertos en Mesoamérica mencionan que se enterraban a los familiares con sus pertenencias, junto con un pan elaborado con semilla de amaranto mezclado con la sangre de los que eran sacrificados para los dioses.