Nació en la Ciudad de México en 1898. Cursó el bachillerato en el Instituto Científico y Literario de Toluca y en la Escuela Nacional Preparatoria. Se tituló como abogado por la Universidad Nacional (1925) y dio la cátedra en sociología y economía política en la Escuela de Jurisprudencia. Colaboró con José Vasconcelos en La Antorcha y, en 1925 y después se encargó de la dirección de la misma, junto a Samuel Ramos y Pedro de Alba.
Fue secretario general de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM); consejero de la Secretaría de Hacienda y del Banco de México; director de la Escuela Nacional de Economía de la UNAM, de la revista Trimestre Económico y secretario-tesorero de la editorial Fondo de Cultura Económica.
Asimismo, fue presidente de El Colegio de México, director de la revista Historia Mexicana y fundador de Foro Internacional, la revista del Centro de Estudios Internacionales de El Colegio de México. En 1971 recibió el Premio Nacional de Ciencias y Artes en el ramo de Letras.
Entre sus obras destacan:
Extremos de América
La historiografía política del México moderno
Porfirio Díaz en la revuelta de La Noria
La Constitución de 1857 y sus críticos
Cuestiones internacionales de México, una bibliografía
Ensayos y notas
Su célebre trilogía sobre la vida política en México: El sistema político mexicano, El estilo personal de gobernar y La sucesión presidencial
De igual forma, durante 19 años (1955 a 1974) dirigió la obra Historia moderna de México, en 10 tomos, de los cuales cinco fueron de su autoría y en 1976.
Sus estudios de la República Restaurada y del Porfiriato permiten entender lo complejo de esas épocas, lo mismo que sus trabajos historiográficos; es el más importante historiador y crítico de la Constitución de 1857.
Se opuso abiertamente a la violencia ejercida por el gobierno en los acontecimientos de 1962 y de 1971.
Don Daniel Cosío Villegas ingresó en El Colegio Nacional el 2 de abril de 1951.